Sid Gottlieb ja hänen MKULTRA-kollegansa imivät tietoa LSD:stä ja muista huumeista kaikista ulkopuolisista lähteistä, mutta jättivät itselleen tutkimustyön, josta todella välittivät: käytännön ihmiskokeet. Heidät oli koulutettu sekä tieteessä että vakoilussa, he uskoivat että voivat yhdistää laboratoriokokeet ja huumeiden käytön vihollista vastaan. Niinpä MKULTRA-johtajat aloittivat oman sarjansa huumekokeita, jotka käyttivät myös ulkoista tutkimustietoa. Käytännöllisinä toiminnan miehinä, joita eivät rajoittaneet akateemiset standardit, he eivät tunteneet tarvetta pitää kokeitaan tarkassa tieteellisessä järjestyksessä. He tahtoivat tuloksia nyt eikä ensi vuonna. Jos huume näytti lupaavalta, heillä ei ollut estoja käyttää sitä operaatioissaan ennen kuin kaikki testitulokset tulivat. Jo 1953 Sid Gottlieb matkusti ulkomaille mukanaan hallusinogeenista huumetta, luultavasti LSD:tä. Tuntemattomin tuloksin hän lähetti sen poliittiselle puhujalle, luultavasti nähdäkseen tulisiko hän hulluksi.
Nämä olivat vapauden päiviä CIA:ssa - kun nuori vakoilujärjestö ei vielä kärsinyt keuhkoahtaumataudista. MKULTRA-johtajilla oli kovaat toiveet LSD:n suhteen. Se näytti olevan mahtava aine, jonka ilmestyminen, kuin muinainen tulen löytäminen, saisi aikaan yksinkertaisia pelon ja palvonnan reaktioita. Vain pieni LSD-murunen voisi viedä vahvamielisen miehen hulluuden rajamaille. Aika, avaruus, oikea, vasen ja todellisuuden olemus kaikki ottivat uudet kasvot. LSD oli pelottava ase, ja vaati uhkarohkeutta MKULTRA-johtajilta valmistautua käytännön testeihin kuten he tekivät aluksi: ottamalla LSD:tä itse. He ottivat happoa toimistolla. He ottivat happoa turvataloissa, joskus he matkasivat Bostoniin trippaillakseen Bob Hyden valvovan silmän alla. Ainakin he seurasivat, kuulustelivat ja analysoivat toisiaan. LSD näytti poistavan estot, ja he ajattelivat että voisivat käyttää sitä selvittääkseen mitä tapahtui mielelle kaikkien sen toimien ja pinnallisuuksien takana. Jos he pääsisivät sisimpään itseen, he ajattelivat että voisivat paremmin manipuloida henkilöä - tai estää häntä joutumasta manipuloiduksi.
MKULTRA-miehet kokeilivat LSD:tä 1950-luvun alussa, kun Stalin oli elossa ja Joe McCarthy raivosi. Se oli pelottavaa aikaa, myös niille jotka eivät olleet ammatillisesti vastuussa tuomiopäivän myrkyistä. Vähemmän yllättävästi Sid Gottlieb ja kollegat jotka kokeilivat LSD:tä eivät uskoneet huumeen olevan jotain joka voisi lisätä luovuutta tai aiheuttaa henkimaailman kokemuksia. Nämä ideat eivät ilmestyisi vuosikausiin. Suurimmaksi osaksi ajateltiin olevan vain yksi todellinen ja kovapäinen todellisuuden muoto, joka oli "normaali", ja kaikki muu oli "hullua". LSD-trippi sai ihmiset tilapäisen hulluuden valtaan, mikä teki heistä haavoittuvia CIA-miehille (ja henkisesti sairaita lääkäreille). CIA-tutkijat eivät trippailleet kokemuksen itsensä vuoksi, päästäkseen pilveen, tai tutkiakseen uusia todellisuuksia. He testasivat asetta, omalta kannaltaan he olisivat yhtä hyvin voineet olla ballistiikkalabrassa.